中医封神时刻！五味子活性成份登上《Nature》子刊，精准燃烧白色脂肪，一夜减重26.8%+胰岛素敏感性飙升，奥利司他黯然掉色！

肥胖已从纯真的“富贵病”演化为全球公共卫生危机。最新《柳叶美金》陈述显示，全球成年超重生齿已冲破25亿，此中肥胖者近9亿，中国以1.8亿肥胖人群位居榜首。更加严重的是，现有干涉干与手段——糊口体例重塑、GLP-1受体冲动剂、减重手术——均面对“反弹、副感化、可和性”三年夜瓶颈：纯真节食一年复重率>50%，GLP-1类药物胃肠不良反映占3成，袖状胃切除5年吻合口狭小率约8%。是以，寻觅“平安、可口服、靶点清楚”的新策略成为代谢病学与中医药范畴的配合命题。

传统中药五味子自古用在“益气生津、收汗固表”，其木脂素成份Schisantherin A（Sin A）在肝庇护、神经退行性h疾病模子中已显多效，但其在能量代谢中的脚色持久未被揭露。

上海中医药年夜学丁丽丽/杨莉/黄文东结合团队颁发在《天然-通信》的最新研究，初次说明Sin A经由过程“重塑肠道菌群—升高连系型胆汁酸（CBA）—激活脂肪组织TGR5-p-CREB-STAT6—驱动M2巨噬细胞-交感神经偶联产热”的完全轴心，为肥胖医治供给了可口服、机制清楚、靶点可验证的自然小份子方案，也为“中医脾主运化”理论在现代代谢病学中的诠释供给了份子注脚。

图1 论文首图

Sin A医治致使DIO小鼠体重减轻并加强胰岛素敏感性  

研究者起首成立60%高脂饲料（HFD）8周引诱的肥胖（DIO）雄性C57BL/6模子，以临床一线减肥药奥利司他为阳性对比，赐与Sin A 20、40、80 mg·kg⁻¹·d⁻¹灌胃6周。成果使人振奋：Sin A 80 mg组体重降落26.8%，远超奥利司他的14.3%，且摄食量无差别；代谢笼显示24 h能量支出提高18%，呼吸互换率（RER）向脂肪氧化倾斜；以体重匹配尝试校订后，仍见显著增耗，提醒“吃得一样多，烧得更多”。

组织学层面，Sin A医治使腹股沟白色脂肪（iWAT）与附睾白色脂肪（eWAT）质量别离下降42%与35%，棕色脂肪（BAT）重量亦降落但UCP1卵白表达升高，显现“瘦身并激活”特点；肝脏TG、TC降落约30%，血清LDL-C下降、HDL-C升高；糖耐量实验AUC缩小32%，胰岛素耐量指数提高42%，提醒全身胰岛素敏感性显著改良。

值得留意的是，Sin A对正常饲料小鼠的体重、代谢指标、肝肾功能标记物（ALT、AST、CREA、BUN）和首要脏器组织学均无影响，显示其“只纠偏、不扰稳”的平安窗口。雌性DIO小鼠3周干涉干与亦重现上述获益，解除了性别差别。至此，Sin A被确立为“有用且平安”的口服抗肥胖候选份子。

图2 Sin A医治致使DIO小鼠体重减轻并加强胰岛素敏感性  

PKA旌旗灯号通路对Sin A引诱的DIO小鼠脂肪分化是必须的  

脂肪削减必定触及脂解。团队发现Sin A仅使iWAT（而非eWAT）甘油释放增添2.1倍，cAMP程度升高1.8倍；Western blot显示磷酸化PKA底物（p-PKA substrate）与磷酸化激素敏感脂酶（p-HSL）均显著上调。

为验证因果关系，研究者结合赐与PKA按捺剂H89（10 mg·kg⁻¹·d⁻¹腹腔打针）。成果H89完全阻断Sin A的体重降落、能量支出增添、肝脂与脂肪库削减，并按捺iWAT中UCP1、p-HSL的引诱，提醒PKA是Sin A启动脂解与产热的“守门激酶”。RNA-seq进一步揭露iWAT中Adrb3（β3-肾上腺素受体）与经典棕色基因（Ucp1、Pgc1α、Cox8b、Dio2）同步上调，而H89可逆转这一转录特点，申明PKA旌旗灯号不但增进脂肪分化，更是白色脂肪“棕色化”法式的上游开关。

图3PKA旌旗灯号通路对Sin A引诱的DIO小鼠脂肪分化是必须的  

Sin A经由过程按捺DIO小鼠肝脏和回肠中FXR活性加强胆汁酸生物合成 

胆汁酸（BA）因其“乳化脂肪”的经典形象被熟知，最近几年更被付与“内排泄激素”新身份。团队操纵非靶向血清朝谢组发现，Sin A处置后BA排泄通路富集度最高；靶向定量显示，连系型胆汁酸（CBA）——牛磺-β-鼠胆酸（TβMCA）、牛磺胆酸（TCA）、牛磺熊脱氧胆酸（TUDCA）——浓度升高2–4倍，而粪便总BA降落，提醒“肠肝轮回重散布”。

机制层面，Sin A显著按捺肝脏与回肠核内FXR（法尼醇X受体）卵白程度，消除其对CYP7A1、CYP8B1的转录按捺，使BA合成限速酶表达上调；回肠FXR下流靶基因Fgf15、Osta、I-babp同步下调，血清FGF15下降，肝FGFR4表达削减，进一步消除对CYP7A1的负反馈。由此，Sin A经由过程“肝-肠两重按捺FXR”撬动BA合成开关，致使具有代谢活性的CBA池扩增。

图4 Sin A经由过程按捺DIO小鼠肝脏和回肠中FXR活性加强胆汁酸生物合成 

Sin A下降表达BSH的肠道细菌品貌  

CBA的“去连系”由肠道菌群胆汁盐水解酶（BSH）催化。16S rRNA与宏基因组测序结合显示，Sin A不改变整体α多样性，却显著下降厚壁菌门中Lactobacillus属品貌；在种程度，高脂引诱的L. johnsonii、L. reuteri、L. murinus、L. jensenii、L. gasseri被Sin A选择性按捺，此中L. johnsonii与L. reuteri log-fold转变最年夜。体外培育证实，Sin A在1–100 μM规模内剂量依靠按捺上述两株菌，但对代谢有益的非BSH菌Akkermansia muciniphila无影响；粪悬液BSH酶活性降落60%，且与CBA升高呈负相干。

为验证菌群需要性，团队采取“抗生素断根+粪菌移植”金尺度：广谱抗生素（ABX）预处置后，Sin A的减重、改良糖耐、增添UCP1等效应完全消逝；将Sin A处置小鼠的粪菌移植给ABX-空白受体，3周内便可“复制”减重、降脂、提高能量支出等表型，并陪伴L. johnsonii/L. reuteri削减与BSH活性降落。由此，Sin A经由过程“抑菌—保CBA”阐扬代谢好处，肠道菌群是必须环节。

图5 Sin A下降表达BSH的肠道细菌品貌  

Sin A经由过程CBA激活TGR5旌旗灯号通路，引诱DIO小鼠脂肪组织中M2型巨噬细胞极化  

CBA若何“长途”感化在脂肪组织？团队聚焦已知BA受体TGR5。CyTOF质谱流式与常规流式一致显示，Sin A显著增添iWAT基质血管组分（SVF）中M2样巨噬细胞（CD45⁺F4/80⁺CD11b⁺CD206⁺）比例，而M1、B、T细胞响应削减；qRT-PCR验证M2标记基因Mrc1、Arg1、Clec10a、Stat6上调。

体外尝试，TβMCA、BA夹杂物或TGR5冲动剂INT-777都可直接提高THP-1巨噬细胞CD206阳性率，而TGR5敲除（TGR5-KD）或Tgr5⁻/⁻原代SVF细胞则掉去该效应，注解CBA-TGR5耦合是M2极化的直接驱动。Seahorse呼吸测试进一步显示，TβMCA使M2巨噬细胞根本氧耗与贮备呼吸能力提高40%，提醒其脂肪酸氧化（FAO）加强；CD36、Cpt1b、Pgcla等脂代谢基因同步上调，显示M2细胞“吃油能力”晋升，为后续产热供给能量底物。

图6 Sin A经由过程CBA激活TGR5旌旗灯号通路，引诱DIO小鼠脂肪组织中M2型巨噬细胞极化  

Sin A在巨噬细胞中激活TGR5–p-CREB–STAT6旌旗灯号通路  

TGR5作为Gs偶联受体，激活腺苷酸环化酶—cAMP—PKA轴，促使CREB磷酸化。Western blot显示，Sin A处置小鼠iWAT-SVF中p-CREB与STAT6卵白显著上调；在THP-1细胞，INT-777、TβMCA都可提高p-CREB与STAT6，而TGR5-KD阻断这一效应；CREB-siRNA亦按捺STAT6卵白，提醒“TGR5→CREB→STAT6”级联。

启动子辨别析发现，STAT6上游-1100至-500 bp含典型cAMP反映元件（CRE），EMSA证实CREB可直接连系该位点；荧光素酶陈述基因显示，TβMCA或CREB冲动剂Forskolin可激活全长STAT6启动子，而CRE按捺剂KG-501打消激活。由此，CBA经由过程TGR5-cAMP-PKA使CREB磷酸化并直接连系STAT6启动子，完成“代谢旌旗灯号—免疫转录”的份子嫁接。

图7 Sin A在巨噬细胞中激活TGR5–p-CREB–STAT6旌旗灯号通路  

Sin A经由过程TGR5–STAT6旌旗灯号通路增进M2型极化并带来代谢好处  

为验证该轴心在体需要性，团队采取骨髓特异性Tgr5敲除（Tgr5ᶠᶠLyz2Cre）DIO模子。Sin A在Tgr5ᶠᶠ对比小鼠显著减重、下降血清TG/TC、削减肝脂与脂肪体积、提高能量支出与iWAT温度，并增添M2比例；而在Tgr5ᶠᶠLyz2Cre小鼠，上述获益全数消逝，UCP1、脂解指标亦不升高。

同理，STAT6整体敲除（Stat6⁻/⁻）小鼠亦完全反抗Sin A的代谢改良与M2极化。流式与免疫荧光配合注解，Sin A没法增添Stat6⁻/⁻脂肪组织中的M2巨噬细胞，且UCP1、产热表型缺掉。由此，Sin A依靠“TGR5-STAT6”骨髓细胞固有通路，完成M2极化与后续代谢收益，确立该轴心为自然产品干涉干与肥胖的“非冗余”靶点。

图8 Sin A经由过程TGR5–STAT6旌旗灯号通路增进M2型极化并带来代谢好处  

Sin A经由过程M2型巨噬细胞中SLIT3上调和交感神经元去甲肾上腺素加强脂肪组织产热感化  

M2巨噬细胞若何“对话”脂肪细胞？团队聚焦SLIT3-ROBO1轴。既往报导脂肪驻留M2细胞排泄SLIT3，经由过程ROBO1激活交感神经元CaMKII-TH通路，增进去甲肾上腺素（NE）释放，进而冲动脂肪细胞ADRB3-cAMP-PKA-UCP1级联。尝试发现，Sin A显著升高iWAT中SLIT3卵白与NE程度，并增添TH、ROBO1、CaMKII表达；Stat6敲除则阻断该系列转变，iWAT温度不再升高。

为验证SLIT3与ROBO1的“非冗余”感化，团队操纵AAV2/8-shRNA别离在iWAT局部敲低Slit3或Robo1。成果两种敲低均完全拔除Sin A的减重、降脂、提高能量支出、升高局部温度和引诱UCP1/p-HSL的能力，而 scramble 病毒组效应无缺。至此，Sin A经由过程“菌群-CBA-TGR5-STAT6”轴心驱动M2巨噬细胞排泄SLIT3，激活交感神经元ROBO1-CaMKII-TH，释放NE，完成“免疫-神经-脂肪”三方对话，终究触发白色脂肪棕色化与产热。

图9 Sin A经由过程M2型巨噬细胞中SLIT3上调和交感神经元去甲肾上腺素加强脂肪组织产热感化

结语  

该研究以Sin A为探针，初次绘制“口服自然小份子-肠道菌群-胆汁酸-TGR5-巨噬细胞-交感神经-脂肪产热”的完全代谢调控蓝图，为肥胖医治供给“调菌群、保CBA、促产热”三位一体的新策略。中医“脾主运化、肝主疏泄”理论在现代语境下可解读为“肝-肠-菌-免疫-神经”多脏器协同，Sin A正饰演“疏肝理脾、调菌助运”的现代份子使者。

将来，环绕Sin A的临床药代、剂量优化、持久平安性和与现有减重手段的结合策略值得进一步摸索；同时，靶向按捺L. johnsonii/L. reuteri或BSH酶的二代益生菌/噬菌体方案，亦可能成为“精准菌群干涉干与”的新赛道。对临床大夫而言，这意味着在不远的未来，我们可能具有一种源自传统中药、机制清楚、可口服、可监测、可结合的自然小份子，为全球10亿肥胖患者供给更平安、更个别化的代谢健康解决方案。

参考文献：

Wang X, Wang X, Yu S, Huang L, Xue Q, Yang X, Wang Z, Lin W, Jiang Y, Xu Y, Liao Q, Jin L, Wang Z, Tao F, Yang L, Huang W, Ding L. Schisantherin A interacts with gut bacteria to stimulate adipose tissue thermogenesis in obese mice via a TGR5‒p-CREB‒STAT6 signaling pathway. Nat Commun. 2025 Dec 11. doi: 10.1038/s41467-025-67172-y. Epub ahead of print. PMID: 41381461.